20.10.2016-01:37:00   |   Jaroslav Fábik
#Zdravie
#Kuriozity
#Longformy
Moderná morfológia čoraz viac využíva metódy bunkovej a vývinovej biológie. Vďaka tomu dnes vieme nielen ako sa veci dejú počas embryonálneho vývinu organizmu, ale aj prečo sa dejú. To má význam pri odhaľovaní príčin vrodených porúch, ako aj pri ich prevencii. Vieme, že ženy v tehotenstve si musia dávať pozor na príjem vitamínu A, pretože kyselina retinová (metabolit vitamínu A) je počas embryonálneho vývinu dôležitá signálna molekula. Tá má okrem iného úlohu pri určovaní identity telesných segmentov a jej nadbytok v tehotenstve môže spôsobiť napríklad zmenu v počte stavcov.



Neurálna lišta je verejnosti pomerne neznáma štuktúra, z ktorej však vzniká udivujúce množstvo buniek ľudského tela. O to vážnejšie sú potom poruchy, ktoré túto skupinu buniek počas vývinu môžu postihnúť. Poďme sa spolu pozrieť, čo vlastne neurálna lišta je a za čo všetko jej vďačíme.

Predstavte si, že ste ľudské embryo na začiatku tretieho týždňa vývinu. Práve podstupujete gastruláciu – najvýznamnejší okamih vo vašom celom predošlom aj budúcom živote. Založili ste totiž tri zárodočné vrstvy, z ktorých vzniknú všetky vaše orgány. Ektoderm pokrýva vonkajší povrch vášho embryonálneho tela. Vaše vnútro vystiela vrstva endodermu. Medzi nimi sa nachádza mezoderm, ktorý tvorí tmel spájajúci ektoderm a endoderm (obr. 1). V tomto štádiu sa z endodermu oddeľuje materiál a následne kondenzuje v pozdĺžnej osi embrya (obr. 2). Vytvára chrbtovú strunu, odborne zvanú chorda dorsalis. Chorda je tvorená tkanivom pripomínajúcim chrupku a tvorí pozdĺžnu os vývíjajúceho sa zárodku


-


Obr. 1: Gastrulácia – vznik troch zárodočných vrstiev. Schéma priečneho rezu embryom človeka.



-


Obr. 2: Vznik chordy. Z endodermu sa oddeľuje materiál, ktorý kondenzuje v pozdĺžnej osi zárodku. Napriek tomu, že sa chordový materiál oddeľuje z endodermu, sa chorda považuje za tkanivo mezodermálneho pôvodu. Jednou z príčin tohto zaradenia je, že kondenzuje v mezodermálnej vrstve. Schéma priečneho rezu embryom človeka.


VZNIK CENTRÁLNEHO NERVOVÉHO SYSTÉMU – NEURÁLNA INDUKCIA

Chorda je významné indukčné centrum zárodku. Embryonálna indukcia je dej riadený geneticky, pri ktorom jedno tkanivo riadi diferenciáciu druhého tkaniva, s ktorým je spravidla v tesnom kontakte. Diferenciácia je stručne definovaná ako proces, pri ktorom sa menej špecializovaná bunka stáva viac špecializovanou.

Typická diferenciácia prebieha počas tvorby spermií, keď sa z relatívne bežne vyzerajúcúcej bunky, spermatogónie, stáva vysoko špecializovaná spermia. V kontexte buniek neurálnej lišty nás bude najviac zaujímať neurálna indukcia (obr. 3), pri ktorej bunky chordy menia osud buniek blízkeho ektodermu. Priľahlý ektoderm prijíma signály z chordy na základe ktorých zhrubne a vytvorí neurálnu platničku. Morfologickou odpoveďou ektodermu na neurálnu indukciu je teda predĺženie buniek (do cylindrického tvaru), ktorých osudom je stať sa nervovým systémom.



Z molekulárneho hľadiska je dôležité, že bunky prestanú prepisovať gény pre E-kadherín (kadheríny sú adhézne molekuly, ktoré pomáhajú držať tkanivá pokope) a začnú prepisovať gény pre N-kadherín. Zaujímavosťou je, že podobnou zmenou kadherínov prechádzajú aj karcinómy (typ nádorov) pri metastázovaní, ale aj bunky pokožky pri regenerácii poraneného tkaniva.

Pri indukcii neurálnej platničky je kľúčová látka BMP (bone morphogenetic protein). Tá je produkovaná v priľahlom ektoderme a podmieňuje jeho schopnosť diferencovať sa do pokožky (lat. epidermis). BMP musí byť teda inaktivovaný (pomocou látok chordín, noggín a folistatín, produkovaných chordou), aby sa sa priľahlý ektoderm diferencoval na neuroektoderm. Neuroektoderm vytvára neurálnu platničku a jej indukcia je počiatkom deja, ktorý sa označuje ako neurulácia.

Bunky neurálnej platničky sú pod mikroskopom vysoké a cylindrické (sú vyššie ako okolitý ektoderm), čo ich umožňuje odlíšiť od okolitého ektodermu. Vo vrcholovej (apikálnej) časti buniek dochádza v dôsledku činnosti cytoskeletárnych proteínov tubulínu a aktínu ku stiahnutiu bunky. Tým sa mení celkový vzhľad bunky na fľaškovitý. Na hranici ektodermu a neurálnej platničky vznikajú vyduté okraje, zvané neurálne valy, zatiaľ čo medzi nimi sa zjavuje vkleslina, ktorú nazývame neurálna brázda. Neurálne valy sa postupne približujú k strednej čiare až sa stretnú a spoja, čím vzniká neurálna trubica.


-


Obr. 3: Schéma neurálnej indukcie. Chorda produkuje chordín, noggín a folistatín, ktoré inhibujú BMP signál z ektodermu, čo umožní vytvoriť neurálnu platničku. Bunky neurálnej platničky sú vyššie ako bunky okolitého ektodermu. Okraje neurálnej platničky sa zdvihnú ako neurálne valy a spoja sa v strednej čiare, čím vznikne neurálna trubica.


PORUCHY NEURÁLNEJ TRUBICE

K spojeniu neurálnych valov a k vzniku neurálnej trubice dochádza najprv v strednej časti zárodku, zatiaľ čo vpredu zostáva neurálna trubica otvorená ako neuroporus anterior a vzadu ako neuroporus posterior (obr. 4). Predný neuroporus sa uzaviera v 25. deň embryonálneho vývinu, zadný o trocha neskôr, v 27. deň embryonálneho vývinu.


-


Obr. 4: K spojeniu neurálnych valov a k vzniku neurálnej trubice dochádza najprv v strednej časti zárodku, zatiaľ čo vpredu zostáva neurálna trubica otvorená ako neuroporus anterior a vzadu ako neuroporus posterior.


Ak nedôjde k uzáveru predného neuroporu, mozog nie je chránený pred plodovou vodou a degraduje, čo má za následok anencefáliu (obr 5.A). Anencefália je vrodená porucha, pri ktorej sa nevyvinie predný mozog a lebečný kryt. Táto vážna porucha nie je zlúčiteľná so životom a postihnutí novorodenci prežívajú nanajvýš niekoľko hodín po pôrode. Ak zlyhá proces uzatvorenia zadného neuroporu, dochádza k rázštepom chrbtice (spina bifida) (obr. 5.B). Ich závažnosť je však rôzna, v závislosti od toho, aká časť miechy zostane odhalená (obr. 5.C).



Poruchy vývoja neurálnej trubice nie sú vôbec vzácne - vyskytujú sa približne u 1 z 500 živonarodených novorodencov. Väčšine z nich sa dá predísť, pokiaľ matka prijíma dostatok kyseliny listovej počas tehotenstva.


-


Obr. 5A: Plod postihnutý anencefáliou. V dôsledku neuzatvorenia predného neuroporu počas 25. dňa embryonálneho vývinu došlo k degradáciu mozgu pôsobením plodovej vody.
Obr. 5B: Plod postihnutý závažným rázštepom chrbtice. V dôsledku neuzatvorenia zadného neuroporu počas 27. dňa embryonálneho vývinu zostal otvorený miechový kanál, z ktorého vyčnieva cysta tvorená obalom miechy – tvrdou plenou. Cysta býva vyplnená mozgovomiechovým mokom a v horšom prípade aj nervovým tkanivom.



-


Obr. 5C: Rôzne typy rázštepu chrbtice, od najmenej vážneho (1) po najvážnejší (3). 1 je skrytý typ, pri ktorom je rozštiepený úsek stavca tak malý, že nedochádza k žiadnej prietrži. Väčšina postihnutých týmto typom svoj stav ani nepozná. Jediným prejavom môžu byť jamka, chĺpky alebo znamienko v oblasti rázštepu. Pri type 2 dochádza k prietrži obalu miechy, ktorý vytvorí cystu naplnenú mozgovomiechovým mokom. Pri type 3 obsahuje cysta aj nervové tkanivo.


NEURÁLNA LIŠTA

V okamihu spojenia neurálnych valov sa z bočného okraja neurálnej platničky oddelia neuroektodermové bunky (obr. 3). Túto novovzniknutú populáciu buniek nazývame bunky neurálnej lišty. Ide o jedinečný typ buniek, ktorý po uvoľnení z neurálnej lišty aktívne migruje a vedie k vzniku mnohých typov tkanív.

Už vieme, akým spôsobom dohádza k indukcii neurálnej platničky. Akým spôsobom dochádza k indukcii neurálnej lišty? Túto zložitú úlohu zabezpečuje opäť BMP.

Kľúčom k indukcii neurálnej lišty je koncentračný gradient BMP. BMP difunduje smerom od ektodermu a preto je logické, že najvyššiu koncentráciu BMP nachádzame práve v ektoderme pokožky. Bunky ektodermu vystavené najvyššej koncentrácii zostanú ektodermálne (teda diferencujú sa do pokožky a jej derivátov). Bunky v rozsahu neurálnej platničky sú pôsobením lokálnych inhibičných faktorov (chordín, noggín a folistatín) vystavené najnižšej koncentrácii BMP a zostávajú neurálne. Na okraji neurálnej platničky sú bunky vystavené stredným koncentráciám BMP a v tomto prostredí sú indukované vytvoriť neurálnu lištu.

Bunky nemôžu opustiť neurálnu trubicu, ak sú navzájom tesne pospájané. Na riešenie tohto problému slúži proteín Snail, ktorý dokáže rozpustiť tesné spojenia medzi bunkami. Ďalším dôležitým faktorom, ktorý štartuje migráciu buniek neurálnej lišty je strata N-kadherínu, ktorý bunky navzájom spája. Napriek tomu, že na povrchu buniek neurálnej lišty nachádzame N-kadherín, je jeho tvorba počas migrácie pozastavená. Migrujúcim bunkám neurálnej lišty v oblasti trupu chýba na povrchu N-kadherín, no jeho tvorba sa obnoví, keď sa bunky začnú zhlukovať, aby vytvorili časti periférneho nervového systému (presnejšie do spinálnych ganglií – častí periférnej nervovej sústavy, v ktorých sa prepája informácia z periférie do centrálnej nervovej sústavy).



Čo teda robí bunky neurálnej lišty tak špeciálnymi, že si zaslúžia vlastný článok? Je to práve široká škála tkanív, do ktorých sa môžu diferencovať. Nie nadarmo ho niektorí spolu s ektodermom, mezodermom a endermom považujú za štvrtú zárodočnú vrstvu. Jeden autor dokonca povedal, možno trocha hyperbolicky, že neurálna lišta je jediná zaujímavá vec na stavovcoch.

Čo však riadi diferenciáciu buniek neurálnej lišty? Viacero experimentov ukázalo, že osud buniek neurálnej lišty nie je nezvratne zafixovaný. Napríklad mnoho buniek neurálnej lišty z oblasti hrudníka sa diferencuje do nervových buniek, ktoré normálne produkujú noradrenalín ako nervový prenášač. V oblasti hlavy sa však bunky neurálnej lišty diferencujú do nervových buniek, ktoré normálne produkujú acetylcholín. Ak bunky neurálnej lišty z oblasti hrudníka transplantujeme do hlavovej oblasti, niektoré bunky sa diferencujú do cholinergných (=produkujúcich acetycholín) namiesto adrenergných (=produkujúcich noradrenalín) nervových buniek.

TYPY BUNIEK NEURÁLNEJ LIŠTY A ICH PATOLÓGIE

Bunky neurálnej lišty pochádzajú z rôznych oblastí neurálnej trubice. Na základe ich polohy pozdĺž telesnej osi rozoznávame štyri hlavné funkčné domény neurálnej lišty: hlavová lišta, hrudná lišta, vagová lišta a krížová lišta (tvoria jeden funkčný celok) a srdcová lišta. Vagová a srdcová lišta sa zakladajú v oblasti zadného mozgu, zatiaľ čo krížová lišta, ako už názov napovedá, vzniká v krížovej oblasti.

V nasledujúcich riadkoch bližšie rozoberiem jednotlivé typy buniek neurálnej lišty. Ku každému typu uvádzam aj príklad poruchy danej populácie buniek.

Poruchy buniek neurálnej lišty sa odborne nazývajú neurokristopatie. Zvyčajne sa delia do dvoch skupín – poruchy migrácie/vývoja tvaru buniek neurálnej lišty a nádory z tkanív neurálnej lišty. Niektoré z týchto porúch zahŕňajú iba jeden typ buniek neurálnej lišty, zatiaľ čo iné postihujú viacero súčastí neurálnej lišty.

Hlavová lišta
Bunky hlavovej lišty tvoria takmer všetko spojivové tkanivo v hlavovej oblasti embrya. Vznik hlavovej lišty považujú niektorí porovnávací anatómovia za hlavný podklad, na ktorom prebiehala evolúcia hlavy stavovcov. Hlavová lišta je zároveň jediným typom buniek neurálnej lišty, ktorý dokáže vytvoriť kosť a chrupku. Medzi bunky a tkanivá, ktoré vznikajú z hlavovej lišty, patrí:

- všetky kosti tváre, lebečnej spodiny a niektoré kosti lebečného krytu (obr. 6)
- kostičky stredného ucha
- zubovina
- chrupky v oblasti hlavy (nos, ušnica) a niektoré chrupky hrtanu
- bunky detskej žľazy (týmus) a štítnej žľazy (pozri DiGeorgeov syndróm)
- spojivové tkanivo žliaz v oblasti hlavy (slzná, slinná, podmozgová)
- niektoré súčasti oka (napr. očné bielko a časť dúhovky)
- niektoré nervové bunky (prevažne senzitívne – prenášajúce senzitívne informácie z kože, svalov a slizníc v oblasti hlavy do mozgu) v hlavovej oblasti embrya
- zamša kože, podkožné a tukové väzivo hlavy



Nie je preto prekvapujúce, že poruchy tejto populácie buniek majú za následok širokú škálu deformít v tvárovej oblasti.


-


Obr. 6: Bunky neurálnej lišty migrujú do hlavovej oblasti zárodku, kde sa z nich stávajú kosti tváre, spodiny lebečnej, časť spánkovej kosti a čelovej kosti.


Jednou z týchto porúch je Treacher Collinsov syndróm, ktorý najčastejšie spôsobuje mutácia v géne TCOF1. Pacienti s touto poruchou vykazujú abnormality tváre, nedostatočne vyvinuté čeľuste, rázštep podnebia, vrátane deformácii vonkajšieho a stredného ucha(obr. 7). Postihnutí jedinci bývajú hluchí, taktiež sa vyskytujú anomálie zubov a problémy s dýchaním. Podľa výskumov dochádza mutáciou TCOF1 génu k poruche tvorby bielkovín v bunkách hlavovej lišty, čo negatívne ovplyvňuje prežívanie týchto buniek.


-


Obr.7: Juliana Wetmore, známa ako “dievča narodené bez tváre”. Juliana je postihnutá závažnou formou Treacher Collinsovho syndrómu. V jej medializovanom životnom príbehu uvádza, že pri narodení jej chýbalo 40 % tvárových kostí a do veku 11 rokov absolvovala 45 chirurgických zákrokov.


Hrudná lišta
U buniek neurálnej lišty z oblasti hrudníka rozlišujeme dve hlavné populácie buniek, ktoré sa líšia dráhou migrácie (obr. 8). Prvá populácia vytvorí pigmentové bunky – melanocyty, ktoré sú zodpovedné za farbu našej kože. Vzhľadom na to, že melanocyty do kože imigrovali, nám možno nepríde tak prekvapivé, že v prípade nádorových ochorení dokážu z kože aj emigrovať. Metastázy sú totiž u pacientov postihnutých melanómom (národovým ochorením postihujúcim pigmentové bunky - melanocyty) v pokročilom štádiu bežné.

Druhá populácia buniek migruje do sklerotómu (sklerotómy su bloky tkaniva pôvodom z mezodermu, ktoré sa diferencujú do chrupkovitých základov stavcov) kde buď zostáva, a diferencuje sa do častí periférneho nervového systému (presnejšie spinálne gangliá – časti periférnej nervovej sústavy, v ktorých sa prepája informácia z periférie do centrálnej nervovej sústavy), alebo pokračuje ďalej. Tá časť buniek, ktorá migruje ďalej sa mení na rôzne časti autonómneho nervového systému (ANS), vrátane dreňe nadobličiek (bunky drene nadobličiek sú vlastne premenené nervové bunky). Experimenty ukazujú, že bunky drene nadobličky in vitro, ktoré boli vystavené vplyvu nervového rastového faktora (nerve growth factor – NFG) sa aj po narodení dokázali premeniť na nervové bunky.


-


Obr. 8: Dve populácie buniek hrudnej lišty líšiace sa dráhou migrácie (červená šípka). Jedna populácia migruje pod pokožkou a dáva vznik pigmentovým bunkám. Druhá populácia migruje do sklerotómu, kde buď zostáva a diferencuje sa do častí periférneho nervového systému (PNS), alebo pokračuje ďalej a diferencuje sa do častí autonómneho nervového systému (ANS) a do buniek drene nadobličky. Schéma priečneho rezu embryom v oblasti hrudnej lišty.




Waardenburgov syndróm typu I a III sú poruchy postihujúce bunky aj hrudnej, aj hlavovej lišty. Sú spôsobené mutáciou v géne PAX-3 a zahŕňajú viacero rôznych porúch pigmentácie (najčastejšie ide o biely pás vo vlasoch a iné pigmentové anomálie kože), hluchotu, rázštep podnebia a abnormálne zväčšenú vzdialenosť medzi očami (okulárny hypertelorizmus)(obr. 9). U typu III sa tiež objavujú nedostatočne vyvinuté svaly končatín. To nie je prekvapujúce, vzhľadom na úzky súvis PAX-3 so svalovými bunkami, ktoré počas vývinu migrujú do základov končatín.


-


Obr. 9: Chlapec postihnutý Waardenburgovým syndrómom. Typickým zjavom tejto poruchy neurálnej lišty sú abnormality v pigmentácii, obzvlášť biely pás vo vlasoch. Zjavný je i okulárny hypertelorizmus, teda zväčšená vzdialenosť medzi očami.


Medzi nádorové ochorenia postihujúce bunky pôvodom z neurálnej lišty patrí neurofibromatóza typu 1 (von Recklinghausenova choroba). Neurofibromatóza typu I je systémové ochorenie, prejavujúce sú škvrnami bielej kávy na pokožke (svetlohnedé pigmentované ložiská) a neurofibrómami, čo sú nádory periférnych nervov (obr. 10). Táto choroba je pomerne bežná, vyskytuje sa u 1 z 3000 živonarodených jedincov.


-


Obr.10: Trup pacienta postihnutého neurofibromatózou typu 1. Naľavo škrvna “café au lait”. Napravo koža postihnutá nádormi periférnym nervov.

Vagová a krížová lišta
Časť buniek neurálnej lišty z oblasti zadného mozgu migruje do čreva, kde tvorí nervové bunky, ktoré sú zodpovedné za inerváciu žliaz a svaloviny čriev (obr. 11). Nervové bunky tráviacej sústavy spolu vytvárajú takzvaný enterický nervový systém. V enterickom nervovom systéme sa nachádza takmer toľko nervových buniek, ako v celej mieche. Enterický nervový systém dokáže navyše fungovať aj ak sa preruší jeho spojenie s mozgom. Niekedy ho dokonca nazývajú „druhým mozgom“.

K vagovej lište sa pri kolonizácii čreva nervovými bunkami pridáva aj krížová lišta. Krížová lišta osídľuje nervovými bunkami zadné črevo, teda časť tráviacej trubice od 2/3 hrubého čreva až ku konečníku (obr. 11).

Keďže nervové bunky v čreve riadia svalovinu, ktorá posúva nestrávené zvyšky potravy smerom z tela von, nie je prekvapením, že porucha migrácie tejto populácie buniek má za následok vážnu poruchu pohyblivosti čriev.


-


Obr.11: Schéma ukazuje spôsob, akým bunky vagovej a krížovej lišty kolonizujú črevo, aby sa neskôr stali nervovými bunkami. Schematicky sú tiež vyznačené oblasti neurálnej trubice, z ktorých pochádza vagová a krížová lišta.


Typickou poruchou tejto populácie buniek je Hirschsprungova choroba (v angl. jazyku známa aj ako aganglionic megacolon). Najčastejšie býva postihnutý konečný úsek hrubého čreva (zostupný a esovitý tračník) a konečník. Postihnutý úsek čreva neposúva nestrávené zvyšky potravy smerom k análnemu otvoru a tým vznikajú poruchy vyprázdňovania (obr. 12). Liečba je chirurgická a zahŕňa odstránenie postihnutej časti čreva.


-


Obr. 12: Absencia nervových buniek v čreve spôsobuje, že postihnutý úsek sa zovrie. Zdravý úsek čreva sa naopak roztiahne kvôli obsahu nestrávených zvyškov potravy, ktoré nemôžu prejsť cez zovretú časť.


Srdcová lišta
Súčasťou buniek neurálnej lišty z oblasti zadného mozgu je aj srdcová lišta. Ako vyplýva z názvu, táto populácia buniek putuje smerom k srdcu, kde vytvára úplne celú svalovú a spojivovú časť veľkých ciev vychádzajúcich zo srdca (obr. 13). Je taktiež zodpovedná za vytvorenie prepážky vo výtokovej časti srdca (medzi pľúcnicou a srdcovnicou), ktorá oddeľuje pľúcny a telesný krvný obeh.


-


Obr 13: Srdcová lišta (zelené bodky) migruje z neurálnej lišty do výtokovej časti srdca, veľkých ciev a priľahlých štruktúr. Schéma srdca nezodpovedá jeho vzhľadu v embryonálnom období.


Vrodené chyby srdca sa u človeka často vyskytujú v spojení s defektami detskej a štítnej žľazy. DiGeorgov syndróm, ktorý je spojený s mutáciou chromozómu 22, zahŕňa širokú škálu porúch v hlavovokrčnej oblasti, vrátanie srdcovocievnych defektov. Postihnutí jedinci majú nedostatočne vyvinutú detskú žľazu (prejavuje sa zníženou imunitou), štítnu a prištítnu žľazu (prejavuje sa poruchou metabolizmu vápnika), rázštepy podnebia, abnormality tváre a vrodené poruchy srdca (obr. 14).


-


Obr. 14: Pacient postihnutý DiGeorgovým syndrómom. Medzi abnormality tváre patria abnormálne zahnuté uši, malá horná pera a malé čeľuste.


-

Zdroje:
Carlson B., M., 2014: Human Embryology and Developmental Biology. 5th ed., Saunders
Gilbert S., F., 2000: Developmental Biology. 6th ed., Sinauer Associates
Hansen, J. T., 2010: Netter's Clinical Anatomy. 2th ed., Saunders
Sadler T., W., 2010: Langmanova lékařská embryologie. Preklad 10. vyd., Grada
Schoenwolf, G. C., Bleyl, S. B., Brauer, P. R., Francis-West, P. H., 2009: Larsen’s Human Embryology. 4th ed., Churchill Livingstone

Perexový obrázok: Ed Uthman
Ďalšie obrázky: public domain, fair use
Páčia sa Vám naše články? Podporte nás

Zdieľajte článok






Za podporu ďakujeme

Pridať e-mail