22.09.2020-16:45:00   |   Radoslav Janoštiak
#Zdravie
Rozsah tejto epidemiologickej výzvy je najlepšie ilustrovaný tým, že momentálne sa vyvíja 221 vakcín, z ktorých sa 32 už nachádza vo fáze klinických testov. No hneď, ako sa začalo s vývojom vakcíny, vyvstali dve súvisiace otázky. Ako dlho bude očkovanie chrániť osobu pred nakazením? A budú vakcíny účinné na všetky potencionálne kmene vírusu SARS-CoV-2?



Na zodpovedanie prvej otázky zatiaľ nemáme dostatočné množstvo dát, keďže klinické testy na ľudoch sa ešte len začínajú a v predklinických fázach sa imunitná odpoveď skúmala len v rámci 2 až 4 týždňov. Odpoveď na druhú otázku úzko súvisí s evolúciou SARS-CoV-2 a tým, ako rýchlo sa mení jeho genetická informácia. Doterajšie výskumy naznačujú, že vyvíjané vakcíny s veľkou pravdepodobnosťou budú účinné.

Rýchlosť mutovania vírusov do určitej miery závisí od toho, či majú genetickú informáciu uloženú vo forme DNA (kyselina deoxyribonukleová) – ide o tzv. DNA vírusy -, alebo RNA (kyselina ribonukelová)- ide o tzv. RNA vírusy. Vo všeobecnosti môžeme povedať, DNA vírusy majú stabilnejšiu genetickú informáciu a menšiu mutačnú rýchlosť (1) než RNA vírusy. Naneštastie SARS-CoV-2 patrí do kategórie RNA vírusov spoločne s chrípkovým vírusom alebo HIV. A všetci vieme, že očkovanie proti chrípke je problematické hlavne preto, že chrípkový vírus rýchlo mutuje, kvôli čomu sa vakcína časom stáva neúčinnou. Máme však dáta, ktoré ukazujú, že SARS-CoV-2 je stabilnejší než chrípkový vírus, a teda očkovanie proti nemu by mohlo fungovať jednoduchšie než očkovanie proti chrípke.

Základným nástrojom pre pochopenie evolúcie vírusu SARS-CoV-2 je analýza nukleotidovej sekvencie jeho genetickej informácie uloženej vo forme RNA. Tieto sekvencie sú získané od pacientov a vložené do voľne prístupných databáz, ako je GISAID. Práve z tejto databázy získali svoje dáta autori štúdie, ktorú používam ako základ pre tento článok.

Minimálne rozrôznenie

Autori analyzovali celkovo 18514 sekvencií vírusu získaných od pacientov (1 sekvencia = 1 pacient) po celom svete. Genetická sekvencia SARS-CoV-2 obsahuje 29000 nukleotidov – „písmeniek“. Na porovnanie, ľudský genóm má 3 miliardy nukleotidov. V priemere sa jednotlivé vírusové sekvencie od seba líšili o 0,025 %, to znamená o cca 7 nukleotidov.



Ďalšou dôležitou otázkou je, či vírusové sekvencie podliehajú takzvanej purifikačnej (vírusová populácia obsahuje dominantnú sekvenciu a všetky kmene sú podobné) alebo diverzifikačnej selekcii (v populácii sú zastúpené vírusové kmene s výrazne odlišnými sekvenciami). Bioinformatickou analýzou sekvencií sa zistilo, že sekvencie SARS-CoV-2 podliehajú vo väčšej miere purifikačnej selekcii než diverzifikačnej, čo znamená, že jednotlivé vírusové kmene majú tendenciu sa na seba podobať.

Dôkazom môže byť objavenie sa jednej špecifickej mutácie (označenie D614G*), ktorá sa následne rozšírila do celej populácie a v čase zozbierania vzoriek bola prítomná v cca 70 % vírusových sekvenciíí. Koncom júna bola táto mutácia prítomná vo všetkých izolovaných sekvenciách vírusu SARS-CoV-2. Poslednou metrikou, ktorá bola použitá, je porovnávanie genetickej podobnosti SARS-CoV-2 medzi jednotlivými populáciami. Autori takto porovnali podobnosť vírusu zo začiatku pandémie v meste Wu-chan s vírusmi izolovanými z celého sveta v období medzi marcom a májom. Analýza opäť ukázala, že tieto populácie boli vysoko podobné, čo implikuje minimálne rozrôznenie. Tieto závery podporujú ďalšie analýzy ukazujúce, že mutačná rýchlosť SARS-CoV-2 vírusu je približne polovičná oproti vírusu sezónnej chrípky.

Súvislosť mutačnej rýchlosti s účinnosťou vakcíny

Na to, aby vakcína fungovala, musí vyvolať imunitnú odpoveď v podobe tvorby špecifických protilátok proti nejakému z proteínov na povrchu vírusu. Najpravdepodobnejším kandidátom na tento proteín je takzvaný „spike“ (hrotový) proteín (v nasledujúcom texte budem používať výraz „S-proteín“), ktorý vírus používa na prichytenie sa na bunky a následnú infekciu.

Jedným typom protilátok, ktoré imunitný systém produkuje, sú takzvané „neutralizačné protilátky“. Tie sa viažu na proteíny potrebné na prienik do buniek, a tým inaktivujú infekčné agens. V prípade SARS-CoV-2 je tento S-proteín (Obr. 1) ideálnym cieľom pre neutralizačné protilátky. Dokonca sa zistilo, že infikovaní pacienti produkovali protilátky, ktoré sa naozaj viazali na S-proteín. Autori teda analyzovali mutácie tejto časti vírusového genómu a dospeli k rovnakým záverom: aj sekvencia tohto S-proteínu je v rámci vírusových populácií vysoko stabilná a minimálne množstvo detegovaných zmien (0,05-0,01 % sekvencií) by nemalo negatívne ovplyvňovať schopnosť vyvolať imunitnú odpoveď.




-


Obr. 1. Model S-proteínu s vyznačenými mutáciami. (f je frekvencia vírových sekvencií s danou mutáciou).


Na túto prirodzenú stratégiu tvorby protilátok proti S-proteínu stavili aj biotechnologické spoločnosti, ktoré vyvíjajú vakcíny (Obr. 2). Momentálne sa vyvíja 211 vakcín, pričom 32 z nich sa už nachádza vo fázach klinických testov na ľuďoch. Najďalej, a to vo fáze III klinických testov (s pozitívnymi výsledkami), sa nachádzajú vakcíny od spoločností a konzorcií Sinopharma, Oxford University+Astra Zeneca, Moderna a Pfizer.

* D614G znamená, že aminokyselina aspartát (jednopísmenkový kód je “D”) na pozícii 614 sa zmenila na aminokyselinu glycín (jednopísmenkový kód je “G”).


-


Obr. 2. Grafické znázornenie vývoja vakcín a agens použité na imunizáciu.


Tento článok sme Vám mohli priniesť vďaka podpore na Patreone. Aj symbolický príspevok nám pomôže zverejňovať viac kvalitných článkov.


Zdroje:

1. https://covid-19tracker.milkeninstitute.org/#vaccines_intro
2. https://www.who.int/bulletin/volumes/98/7/20-253591.pdf
3. https://www.centerforhealthsecurity.org/resources/COVID-19/COVID-19-fact-sheets/200128-nCoV-whitepaper.pdf
4. Corbett KS, Flynn B, Foulds KE, et al. Evaluation of the mRNA-1273 Vaccine against SARS-CoV-2 in Nonhuman Primates [published online ahead of print, 2020 Jul 28]. N Engl J Med. 2020;NEJMoa2024671. doi:10.1056/NEJMoa2024671
5. Dearlove, B., Eric Lewitus, L., Hongjun Bai, H., et al. A SARS-CoV-2 vaccine candidate would likely match all currently circulating variants. Proceedings of the National Academy of Sciences Aug 2020, 202008281; DOI: 10.1073/pnas.2008281117
6. van Doremalen, N., Lambe, T., Spencer, A. et al. ChAdOx1 nCoV-19 vaccine prevents SARS-CoV-2 pneumonia in rhesus macaques. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2608-y
7. Le TT, Cramer JP, Chen R, Mayhew S. Evolution of the COVID-19 vaccine development landscape [published online ahead of print, 2020 Sep 4]. Nat Rev Drug Discov. 2020;10.1038/d41573-020-00151-8. doi:10.1038/d41573-020-00151-8
8. Mercado, N.B., Zahn, R., Wegmann, F. et al. Single-shot Ad26 vaccine protects against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2607-z
9. Zhao, Z., Li, H., Wu, X. et al. Moderate mutation rate in the SARS coronavirus genome and its implications. BMC Evol Biol 4, 21 (2004). https://doi.org/10.1186/1471-2148-4-21

Titulný obrázok: pixabay.com
Páčia sa Vám naše články? Podporte nás

Zdieľajte článok







Pridať e-mail