Autor článku, Ing. Tomáš Bertók, PhD., EUR ING, je vedecký pracovník Chemického ústavu Slovenskej akadémie vied a spoluzakladateľ startupovej firmy Glycanostics. Je držiteľom viacerých ocenení, okrem iného bol laureátom ceny Mladá osobnosť vedy 2016.

V prvom rade treba povedať, že poznáme organizmy, u ktorých k starnutiu nedochádza. Baktéria napríklad starne, ale keď sa rozdelí na dve dcérske kópie, hodinky sa “pretočia” a obe bunky štartujú odznova ako nové, mladé organizmy. Ak by to tak nebolo a jednobunkové organizmy by s každou ďalšou generáciou o niečo zostarli, dávno by vyhynuli. Keďže sa na našej planéte objavili skôr ako mnohobunkové organizmy, vidíme, že k tomu očividne nedošlo.

Ďalším príkladom sú rakovinové bunky – nádorové bunkové línie sa vo výskume označujú aj ako “nesmrteľné”. Čo si pod tým môžeme predstaviť?

Nesmrteľnosť rakovinových buniek

Prirodzenou súčasťou životného cyklu väčšiny buniek je delenie. Zvyšuje ich počet a umožňuje opravu poškodení, ktoré v tkanivách organizmu vznikajú počas života. Počas delenia ale dochádza k istému procesu, ktorý – podľa jednej, dnes už vo všeobecnosti akceptovanej teórie starnutia –, prispieva k hromadeniu poškodení v bunkách. Tieto poškodenia a straty rôznych funkcií vedú k tomu, čo označujeme ako starnutie.

Nestarneme teda preto, že plynie čas, ale skôr preto, že v čase prirodzene rastie počet bunkových delení. Ak počet delení jednej bunky počas jej života dosiahne isté číslo (tzv. Hayflickov limit, ktorý je pre každý typ buniek a u každého organizmu rôzny), bunka sa postupne stáva nefunkčnou, prestáva sa deliť alebo dokonca odumiera – mohli by sme povedať, že zostarla [1]. Nesmrteľné bunkové línie sa môžu deliť prakticky donekonečna.

Čo robia gény pre farbu očí v črevnej bunke?

Čo sa s bunkou vlastne deje na molekulárnej úrovni? Bunku si možno zjednodušene predstaviť ako malého človiečika – má povrch (tzv. membrána – analógia pokožky u ľudí), vnútorné orgány (nazývame ich organely) a tiež “kostru” (tzv. cytoskelet). Všetko, čo sa udeje na bunkovej úrovni, sa premietne aj do stavu organizmu – nášho zdravia.

Základ každej bunky je jej jadro. V ňom sa nachádza genetická informácia zodpovedná za každú jednu črtu nás ako celku. Každá bunka obsahuje úplnú genetickú informáciu o celom človeku. Gény pre farbu očí sa nachádzajú aj v bunkách hrubého čreva. Otázka je, prečo má črevná bunka túto informáciu a načo jej je? Čo s ňou vlastne robí? Odpoveď je jednoduchá – vôbec nič.

Gény sa v bunke nachádzajú, pretože ich bunka zdedila počas bunkového delenia a špecializácie ešte počas vnútromaternicového vývinu. Gén pre farbu očí sa ale v črevných bunkách skrátka nepoužíva (neexprimuje). Tzv. expresia génov je jemne riadená a určuje to, akú funkciu bunka v daný moment vykonáva.


Ak je expresia pod kontrolou, všetko funguje ako hodinky, a každá bunka v našom tele exprimuje (prepisuje) iba gény, ktoré potrebuje na to, aby mohla svoju funkciu vykonávať bezchybne. Pokiaľ sa niečo zvrtne, nastáva problém. Rôzne patológie majú výrazne narušenú génovú expresiu – typickým príkladom je rastúci nádor. Toto sa ale deje aj v procese bunkového starnutia. Prečo? Vedci prišli v minulosti s množstvom rôznych vysvetlení – tzv. entropickou teóriou (všetko vo vesmíre starne – pohoria, slnká aj samotný vesmír), vitalistickou, hormonálnou, … veľmi sľubnou bola teória voľných radikálov.

V skratke išlo o skutočnosť, že počas života v bunke prebiehajú procesy, v ktorých (celkom prirodzene) vznikajú voľné kyslíkové radikály. Tie sú chemicky extrémne reaktívne. Pri ich hromadení môže dôjsť k tomu, čo nazývame oxidačný stres – oxidačné poškodenie rôznych častí bunky.

Faktom je, že toto sa skutočne deje. Teória ale nevysvetľuje prečo. Vidíme následok (oxidačné poškodenie), ale nie príčinu zvýšeného oxidačného stresu [2]. Tú už dnes pravdepodobne poznáme – súvisí s istou časťou našich chromozómov, tzv. telomérami.

Výskumu telomér sa venovala aj americká vedkyňa Barbara McClintock – držiteľka Nobelovej ceny za fyziológiu a medicínu z roku 1983 (za iný výskum, za výskum telomér a telomerázy bola Nobelova cena udelená až v roku 2009) [3]. Čo sú vlastne teloméry?

Dvojzávitnica DNA, v ktorej je pomocou 4 písmen (A, T, C a G) zapísaný náš unikátny genetický kód, je na rôznych úrovniach “zmotaná” do komplikovanejších priestorových štruktúr, až sa vytvorí chromozóm (na obrázku tvar písmena X). Súbor všetkých chromozómov (u človeka 23 párov, teda spolu 46) je uložených v bunkovom jadre (okrem červených krviniek, ktoré jadro nemajú), zdroj: pixabay.com

Teloméry a telomeráza

Naša genetická informácia je dobre ukrytá a chránená v bunkovom jadre – v našich chromozómoch. Konce týchto chromozómov tvoria teloméry. Ak by dlhé vlákno DNA bola šnúrka na našich topánkach, predstavte si teloméru ako jej plastovú koncovku.

Pri každom bunkovom delení sa ale teloméra o niečo skráti. Mladý človek teda bude mať teloméry dlhšie ako človek starší. Práve to, ako veľmi sa naše teloméry skrátia počas života, zrejme určuje náš biologický vek. Túto hypotézu však treba interpretovať opatrne – myši žijú kratšie ako človek, ale majú pomerne dlhé teloméry [4]. Na tomto mieste môžeme spomenúť jedno veľmi vzácne ochorenie – tzv. progériu. Pacienti s progériou sa rodia s veľmi krátkymi telomérami, už detstve vzhľadom pripomínajú starých ľudí a často umierajú v pomerne nízkom veku na ochorenia, ktorých riziko sa zvyšuje s vyšším vekom, napr. infarkt [5].

Ak sa teloméry skracujú, ovplyvňuje sa tým aj génová expresia. Postupne dochádza k tomu, že sa v bunke hromadia drobné chyby a poškodenia (vrátane oxidačného stresu), a po prekonaní istej imaginárnej hranice môžeme skonštatovať, že sme zostarli.

Ako je ale možné, že niektorým organizmom sa staroba vyhýba? Hranica starnutia nie je naprieč živou prírodou nijako prísne definovaná. Starobe sa navyše nedokážu vyhnúť iba jednobunkové, ale aj mnohobunkové organizmy ako napr. nesmrteľná medúza Turritopsis dohrnii.

Odpoveď sa pravdepodobne skrýva v našej DNA. Každá bunka v našom tele je totiž schopná produkovať špeciálny enzým, ktorý označujeme telomeráza. Tento enzým dokáže skrátené konce telomér opäť predĺžiť, čím sa potenciálne zvráti kaskáda, ktorú popisujeme vyššie, teda zmena génovej expresie, hromadenie porúch a oxidačný stres, strata niektorých bunkových funkcií a napokon smrť.


Telomeráza je vysoko aktívna práve v nádorových bunkách, ale na počudovanie aj v niektorých tkanivách krátko žijúcich myší. Kým bežné ľudské fibroblasty (bunky zodpovedné za produkciu kolagénu v našom tele) majú limit približne 40 bunkových delení, nádorové bunky sa delia neobmedzene. Prečo sa ale telomeráza, ak ju môže potenciálne produkovať každá bunka (každá bunka má pre ňu gén), produkuje iba v niektorých typoch buniek (napr. aj v kmeňových bunkách). Prečo sme takto “nadizajnovaní”? To je otázka, ktorú sa zrejme tak ľahko (ak vôbec) nedozvieme. Môžeme ale zohľadniť jedno prísne vedecké – evolučné hľadisko.

Evolúcia a starnutie

Hnacou silou evolúcie je potreba druhu udržať si konkurencieschopnosť v meniacom sa prostredí. Treba zdôrazniť slovo druh, nie jednotlivec. Jednotlivec totiž na proces starnutia očividne dopláca. Druh, paradoxne, nie. Prečo?

Je totiž potrebné, aby sa druhy vyvíjali. Potreba prispôsobovať sa fyzikálnym, chemickým či environmentálnym zmenám je pre prežitie druhov zásadná. Ak by jedinci druhu nestarli, neboli by nútení aktívne vyhľadávať možnosť presunúť svoju genetickú informáciu na ďalšiu generáciu, nevznikalo by stále ďalšie a ďalšie potomstvo, u ktorého by sa mohli objaviť nové znaky, ktoré rodičia ešte nemali.

Inými slovami, ak by jednotlivci nestarli, druh by si zachoval len veľmi nízku variabilitu. Pre zachovanie druhu je teda starnutie potrebné na to, aby sa objavovali stále nové a nové generácie, nesúce nové – potenciálne výhodné črty a vlastnosti [6].

Spomalenie Alzheimerovej choroby

Napriek všetkým vyššie opísaným vysvetleniam je stále otázne, či môžeme naše telové bunky podnietiť k produkcii telomerázy a predĺžiť si tak život. Reálnejšie sa javí intervencia na podobnej báze pri chorobách súvisiacich s vysokým vekom ako je napr. Alzheimerova choroba.

Napriek tomu, že neuróny nestarnú (keďže sa nedelia), iný typ buniek – tzv. gliové bunky, poskytujúci podporu našim neurónom, už túto vlastnosť nemá. Alzheimerova choroba je zrejme prejav starnutia gliových buniek, nie neurónov ako takých. Meta-analýza dostupných dát nás vedie k domnienke, že v tomto prípade, keď u postihnutých pozorujeme podstatne kratšiu dĺžku telomér, sa dá napredovanie ochorenia spomaliť pomocou telomerázy [7].


Telomeráza by mohla byť tiež terapeutickým cieľom pre chemoterapiu niektorých onkologických ochorení – jej inaktivácia v rakovinových bunkách by v podstate znamenala, že nádor počas terapie zostarne a odumrie [8].

Nateraz nám každopádne ostáva konštatovať, že proti starnutiu sa brániť nevieme, a možno sa nám to ani nepodarí. Zmierňovať prejavy starnutia síce môžeme rôznymi spôsobmi, napr. vyhladzovaním vrások, ale skutočná podstata starnutia je ukrytá hlboko v našich bunkách. A zasahovať do nej je oveľa komplikovanejšie ako natrieť tvár krémom proti vráskam.


Tento článok sme Vám mohli priniesť vďaka podpore na Patreone. Aj symbolický príspevok nám pomôže zverejňovať viac kvalitných článkov.

Zdroje:

1. Stalworth, M. and P.D. Sloane, CHAPTER 2 - Clinical Implications of Normal Aging, in Primary Care Geriatrics (Fifth Edition), R.J. Ham, et al., Editors. 2007, Mosby: Philadelphia. p. 14-24.
2. Jin, K., Modern Biological Theories of Aging. Aging and disease, 2010. 1(2): p. 72-74.
3. Zakian, V.A., Telomeres: the beginnings and ends of eukaryotic chromosomes. Experimental cell research, 2012. 318(12): p. 1456-1460.
4. Hornsby, P.J., Telomerase and the aging process. Experimental gerontology, 2007. 42(7): p. 575-581.
5. Aguado, J., et al., Inhibition of DNA damage response at telomeres improves the detrimental phenotypes of Hutchinson–Gilford Progeria Syndrome. Nature Communications, 2019. 10(1): p. 4990.
6. Lee, R.D., Rethinking the evolutionary theory of aging: Transfers, not births, shape senescence in social species. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2003. 100(16): p. 9637-9642.
7. Forero, D.A., et al., Meta-analysis of Telomere Length in Alzheimer's Disease. The journals of gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences, 2016. 71(8): p. 1069-1073.
8. Herbert, B., et al., Inhibition of human telomerase in immortal human cells leads to progressive telomere shortening and cell death. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1999. 96(25): p. 14276-14281.

Páčia sa Vám naše články? Podporte nás

Zdieľajte článok

Tweet